NAD+ un dopamīns: kas notiek pēc tam, kad smadzenes to ir izmantojušas?

Dopamīnam tiek pievērsta visa uzmanība. Tā noārdīšanās produktiem — gandrīz nekāda. Un viens no tiem ir tieši tas, kur NAD+ klusi nopelna savu reputāciju smadzeņu zinātnē.

Gandrīz visas sarunas par dopamīnu ir par to, kā iegūt vairāk. Koncentrēšanās, motivācija, dzinulis, atlīdzība. Daudz mazāk cilvēku uzdod jautājumu, kas ilgtermiņa smadzeņu veselībai ir tikpat svarīgs: kas notiek ar dopamīnu pēc tam, kad smadzenes to ir izmantojušas?

Atbilde ved caur NAD+ — un tā ir vistiešākā saikne starp molekulu, par kuru parasti runā enerģijas un novecošanās kontekstā, un to neironu izdzīvošanu, kuri ražo dopamīnu.

Dopamīns vienkārši nepazūd

Kad dopamīns tiek noārdīts, par to atbild enzīms monoamīnoksidāze (MAO). Reakcija ir oksidatīva deaminēšana, un tās rezultātā rodas trīs produkti: ūdeņraža peroksīds, amonjaks un aldehīds, ko sauc par DOPAL (3,4-dihidroksifenilacetaldehīdu).

Tas notiek nepārtraukti un ir pilnīgi normāls process. Būtiskais jautājums nav par to, vai DOPAL rodas, bet gan par to, vai šūna spēj to izvadīt tikpat ātri, cik tas veidojas.

Dopamīns, kas izvairās no fermentatīvās noārdīšanās, var arī spontāni oksidēties par hinoniem un aminohromu, kas dzīves laikā uzkrājas kā neiromelanīns — pigments, kura dēļ substantia nigra ieguvusi savu nosaukumu.

Kāpēc DOPAL ir blakusprodukts, kam ir nozīme

DOPAL ir reaktīvs aldehīds. Tas kovalenti saistās ar lizīna atlikumiem olbaltumvielās, tādējādi deaktivizējot enzīmus. Pats būtiskākais — tas veicina alfa-sinukleīna — olbaltumvielas, kas agregējas Parkinsona slimības gadījumā — pāreju oligomēros.

Atšķirība no paša dopamīna ir izteikta. Dopamīns nemodificē alfa-sinukleīnu tādā pašā veidā, pat oksidatīvos apstākļos, kas izveidoti, lai palielinātu tā reaktivitāti. DOPAL to dara viegli.

In vivo pierādījumi ir tieši. Kad DOPAL tika injicēts žurku substantia nigra, stereoloģiskā skaitīšana parādīja 43% neironu skaita samazinājumu substantia nigra pars compacta salīdzinājumā ar kontroles grupu, kurai tika injicēts fizioloģiskais šķīdums, kā arī 50% tirozīnhidroksilāzes pozitīvo (dopamīnu ražojošo) neironu skaita samazinājumu injekcijas pusē salīdzinājumā ar neinjicēto pusi.

Tie ir divi atšķirīgi salīdzinājumi, un tos ir vērts citēt precīzi: 43% attiecas uz visiem neironiem salīdzinājumā ar kontroles grupu, kurai tika injicēts fizioloģiskais šķīdums, savukārt 50% attiecas tikai uz dopamīnerģiskajiem neironiem salīdzinājumā ar pretējo pusi. Tieša injekcija arī nav normālas novecošanās modelis.

Šis pētījumu virziens ir pazīstams kā kateholaldehīda hipotēze. Tā ir labi pamatota un aktīvi pētīta — taču tā joprojām ir hipotēze, ko skaidri uzsver arī tās vadošie autori.

Attīrīšanas enzīms darbojas ar NAD+

Neironi atbrīvojas no DOPAL, izmantojot aldehīddehidrogenāzi (ALDH), kas to pārvērš par DOPAC un pēc tam par HVA — stabiliem metabolītiem, kurus šūna var droši izvadīt.

ALDH nevar veikt šo reakciju bez NAD+ kā kofaktora. Tas nav tikai jautājums par efektīvāku darbību tā klātbūtnē. Bez tā enzīms nedarbojas vispār. Mazāka DOPAL daļa ar aldehīdu un aldožu reduktāžu palīdzību tiek novirzīta uz DOPET, un šie enzīmi izmanto NADPH.

Šī viena atkarība ir visa saikne. Ja NAD+ pieejamība samazinās, galvenais reaktīvā aldehīda izvadīšanas ceļš palēninās, un aldehīds uzkrājas tajā pašā neironā, kas to radījis.

DOPAL arī kavē pats savu izvadīšanu

Ir vēl otra, satraucošāka detaļa. ALDH aktivitāte samazinās tiešā, lineārā proporcijā pret DOPAL koncentrāciju tās apkārtnē aptuveni 0–60 µM diapazonā. Jo vairāk DOPAL uzkrājas, jo mazāk spējīga šūna kļūst to izvadīt.

Kā problēma pastiprinās

Trīs procesi savstarpēji pastiprina viens otru, tāpēc pētnieki to apraksta kā ciklu, nevis lineāru ceļu.

• Oksidatīvi bojājumi. Substantia nigra satur neparasti daudz dzelzs. Dzelzs pārvērš ūdeņraža peroksīdu, kas paliek pēc dopamīna noārdīšanās, hidroksilradikāļos, izmantojot Fentona reakciju — tā ir visreaktīvākā oksidatīvā bojājuma forma, ko neitralizēt nespēj neviens enzīms.
• NAD+ reģenerācija palēninās. Mitohondriju I kompleksa bojājumi, kur NADH tiek oksidēts atpakaļ par NAD+, ierobežo NAD+ pieejamību šūnā. I kompleksa inhibēšana laboratorijā pazemina ALDH aktivitāti tieši tāpēc, ka tiek traucēta NAD+ pieejamība, un rezultātā palielinās DOPAL līmenis.
• NAD+ tiek patērēts remonta procesā. DNS bojājumi aktivizē PARP-1 — remonta enzīmu, kas savas darbības laikā patērē lielu daudzumu NAD+.

Mazāk NAD+ nozīmē lēnāku DOPAL izvadīšanu. Lēnāka izvadīšana nozīmē vairāk bojājumu. Vairāk bojājumu patērē vairāk NAD+. Katrs cikla aplis padara nākamo vēl sliktāku.

Atsevišķi dzelzs arī paātrina paša dopamīna spontānu oksidēšanos, radot papildu ūdeņraža peroksīdu — tas ir saistīts, bet mehāniski atšķirīgs ceļš no klasiskās Fentona ķīmijas.

Vai NAD+ patiešām samazinās līdz ar vecumu?

Šajā vietā uztura bagātinātāju nozare mēdz pārspīlēt savus argumentus, un precizitāte ir vērtīgāka par iespaidīgāku skaitli.

Cilvēka smadzenēs, mērot ar magnētiskās rezonanses spektroskopiju, NAD samazinās aptuveni par 10–20% vecumā no aptuveni 20 līdz 60 gadiem. Citos audos izmaiņas ir lielākas un mazāk konsekventas: ādā novērojams ievērojams samazinājums, aknās — apmēram 30% no pusmūža līdz vēlākam vecumam, savukārt plazmas rezultāti atkarībā no izmantotās metodes svārstās no pilnīgas efekta neesamības līdz 80–90% samazinājumam.

Vispiesardzīgākais šīs literatūras pārskats secina, ka, neskatoties uz plaši izplatītajiem apgalvojumiem par ar vecumu saistītu NAD+ samazināšanos, cilvēku dati ir ierobežoti, šķērsgriezuma un nekonsekventi starp dažādiem audiem. Bieži atkārtotajam apgalvojumam, ka līdz 40 gadu vecumam NAD+ līmenis samazinās uz pusi, nav stabila avota.

Ko rāda pētījumi ar cilvēkiem — un ko tie nerāda

Nikotīnamīda ribozīds ir pētīts Parkinsona slimības gadījumā. 1. fāzes pētījums ar 30 pacientiem parādīja, ka uztura bagātinātāja lietošana palielināja NAD līmeni smadzenēs daļai dalībnieku un mainīja smadzeņu vielmaiņu. 3. fāzes pētījums ar aptuveni 400 pacientiem ir pabeigts, un šī teksta rakstīšanas brīdī rezultāti vēl tika gaidīti.

Joprojām nav pētījuma, kas pierādītu, ka NAD+ prekursora uztura bagātinātājs aizsargā dopamīnerģiskos neironus dzīvā cilvēkā. Tas ir godīgs pašreizējā pierādījumu stāvokļa raksturojums.

Ko tas nozīmē praksē

Šeit aprakstītā ķīmija ir labi nostiprināta. Tas, vai tā ir galvenais Parkinsona slimības virzītājspēks, joprojām ir hipotēze ar labu pamatojumu un atzītām zināšanu nepilnībām.

Saprātīgais secinājums nav tāds, ka kapsula kaut ko atrisina. Secinājums ir tāds, ka NAD+ pieejamība ir reāls ierobežojums reālam detoksikācijas ceļam un ka faktori, kas visa mūža laikā nosaka NAD+ pieejamību un patēriņu — mitohondriju funkcija, DNS bojājumu slodze, vielmaiņas veselība — ir uzmanības vērti paši par sevi.

Augsts dopamīna aprites ātrums pats par sevi nav bīstams. Tas kļūst par problēmu tikai tad, kad šūna vairs nespēj pietiekami ātri tikt galā ar pašas radīto aldehīdu.

Biežāk uzdotie jautājumi

Kas ir DOPAL?

DOPAL ir 3,4-dihidroksifenilacetaldehīds — aldehīds, kas veidojas, monoamīnoksidāzei noārdot dopamīnu. Tas ir reaktīvs, saistās ar olbaltumvielām un veicina alfa-sinukleīna agregāciju.

Kāda ir DOPAL saistība ar NAD+?

DOPAL galvenokārt tiek izvadīts ar aldehīddehidrogenāzes palīdzību — enzīmu, kam NAD+ ir nepieciešams kā kofaktors un kas bez tā nespēj darboties.

Vai NAD+ uztura bagātinātāja lietošana aizsargā dopamīnerģiskos neironus?

Neviens pētījums to cilvēkiem nav pierādījis. 1. fāzes pētījums parādīja, ka NAD līmeni smadzenēs var paaugstināt; lielāks 3. fāzes pētījums ir pabeigts, un tā rezultāti vēl tiek gaidīti.

Par cik NAD+ samazinās līdz ar vecumu?

Cilvēka smadzenēs — aptuveni par 10–20% vecumā no 20 līdz 60 gadiem, mērot ar MR spektroskopiju. Dati par citiem audiem ievērojami atšķiras, un kopējā pierādījumu bāze ir vājāka, nekā bieži tiek apgalvots.

Kāpēc substantia nigra ir īpaši uzņēmīga?

Tajā apvienojas augsts dopamīna aprites ātrums ar neparasti lielu dzelzs saturu, tādējādi rodas gan reaktīvais aldehīds, gan apstākļi, kuros ūdeņraža peroksīds tiek pārvērsts hidroksilradikāļos.

Atsauces

1. Goldstein DS. The catecholaldehyde hypothesis for the pathogenesis of catecholaminergic neurodegeneration: what we know and what we do not know. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5999. PMID 34206133. doi:10.3390/ijms22115999
2. Masato A, Plotegher N, Boassa D, Bubacco L. Impaired dopamine metabolism in Parkinson’s disease pathogenesis. Mol Neurodegener. 2019;14:35. doi:10.1186/s13024-019-0332-6
3. Panneton WM, Kumar VB, Gan Q, Burke WJ, Galvin JE. The neurotoxicity of DOPAL: behavioral and stereological evidence for its role in Parkinson disease pathogenesis. PLoS One. 2010;5(12):e15251. PMID 21179455. doi:10.1371/journal.pone.0015251
4. Sun Y, Pham AN, Hare DJ, Waite TD. Kinetic modeling of pH-dependent oxidation of dopamine by iron and its relevance to Parkinson’s disease. Front Neurosci. 2018;12:859. doi:10.3389/fnins.2018.00859
5. Salech F, Ponce DP, Paula-Lima AC, SanMartin CD, Behrens MI. Nicotinamide, a PARP-1 inhibitor, as an adjunctive therapy for the treatment of Alzheimer’s disease. Front Aging Neurosci. 2020;12:255. doi:10.3389/fnagi.2020.00255
6. Peluso A, Damgaard MV, Mori MAS, Treebak JT. Age-dependent decline of NAD+ — universal truth or confounded consensus? Nutrients. 2022;14(1):101. doi:10.3390/nu14010101
7. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Parkinson’s disease. NINDS, National Institutes of Health. ninds.nih.gov

Atruna: šis saturs ir paredzēts tikai vispārīgiem informatīviem un izglītojošiem nolūkiem. Tas nav paredzēts kā medicīnisks padoms, diagnoze vai ārstēšana un nav šādi interpretējams, kā arī tas nekādā veidā nerada ārsta un pacienta attiecības. Informācija atspoguļo šī teksta sagatavošanas brīdī publiski pieejamo zinātnisko pētījumu pārskatu, un pierādījumu bāze var mainīties, publicējot jaunus pētījumus. Nekas šajā rakstā nav uzskatāms par ieteikumu lietot, iegādāties, palielināt, samazināt vai pārtraukt jebkāda uztura bagātinātāja, NAD+ prekursora, medikamenta vai cita savienojuma lietošanu. Laboratorijas, dzīvnieku, novērojumu vai klīnisko pētījumu rezultāti ne vienmēr nozīmē ieguvumus vai konkrētus rezultātus atsevišķam cilvēkam. Pirms jebkāda uztura bagātinātāja, medikamenta vai savienojuma lietošanas sākšanas, pārtraukšanas vai kombinēšanas vienmēr konsultējieties ar kvalificētu ārstu vai farmaceitu, jo īpaši, ja Jums ir neiroloģiska slimība, Jūs saņemat Parkinsona slimības vai citas slimības ārstēšanu vai lietojat recepšu medikamentus. Paļaušanās uz jebkuru šajā saturā sniegto informāciju notiek tikai uz Jūsu paša atbildību, un autors neuzņemas nekādu atbildību par darbībām, kas veiktas, pamatojoties uz šo informāciju.