Intravenozā infūzija, kas vēlāk izraksta tev rēķinu: NAD+ terapijas slēptās metilēšanas izmaksas

NAD+ intravenozā infūzija šķiet ātrākais veids, kā paaugstināt NAD+ līmeni. Tā apiet gremošanu un zarnu traktu un nonāk tieši tavā asinsritē. Taču pēc tam tavs ķermenis tik un tā izraksta tev rēķinu — un tas tiek apmaksāts valūtā, par kuru lielākā daļa cilvēku nekad nav dzirdējuši.

Ko NAD+ intravenozā terapija cenšas panākt

NAD+ (nikotīnamīda adenīna dinukleotīds) ir molekula, kas nepieciešama katrai tava ķermeņa šūnai enerģijas ražošanai, DNS labošanai un proteīnu grupas, ko sauc par sirtuīniem, aktivitātei, un šie proteīni palīdz regulēt novecošanos un šūnu stresu. NAD+ līmenis ar vecumu samazinās, un tas ir galvenais iemesls, kāpēc intravenozo terapiju klīnikas reklamē NAD+ infūzijas kā pretnovecošanās, enerģiju veicinošu un atjaunošanos sekmējošu terapiju.

No pirmā acu uzmetiena loģika ir vienkārša: NAD+ līmenis kļūst zems, tāpēc vairāk NAD+ ievada tieši asinīs. Taču NAD+ ir liela un trausla molekula, un nogādāt to neskartu šūnā ir daudz sarežģītāk nekā ievadīt to vēnā. Tas, kas notiek pēc infūzijas, ir brīdis, kad sākas patiesais stāsts.

Pirmais solis: lielākā daļa nekad nenonāk šūnā

Tiklīdz NAD+ nonāk asinsritē, tas sastop enzīmu CD38, kas atrodas uz šūnu virsmas visā organismā. CD38 ar lielu pārsvaru ir visaktīvākais NAD+ patērējošais enzīms cilvēka audos — daži aprēķini liecina, ka tas ir atbildīgs par lielāko daļu ārpusšūnu NAD+ noārdīšanās. Tas sašķeļ NAD+ molekulu gandrīz tikpat ātri, kā tā nonāk asinsritē, vēl krietni pirms lielākā daļa NAD+ var tikt uzņemta šūnā neskartā veidā.

Tas nav trūkums, kas raksturīgs tikai intravenozai terapijai — vienkārši tā organisms vienmēr ir rīkojies ar NAD+ asinsritē. Taču tas nozīmē, ka liela daļa ievadītās devas tiek noārdīta dažu minūšu laikā, nevis pakāpeniski uzsūcas vairāku stundu garumā.

Otrais solis: atlikušie fragmenti rada šauro vietu

Kad CD38 sašķeļ NAD+, viens no izdalītajiem fragmentiem ir brīvs nikotīnamīds. Lai tas atkal kļūtu izmantojams, nikotīnamīds ir jāpārveido atpakaļ par NAD+, un šo uzdevumu gandrīz pilnībā veic viens enzīms — NAMPT (nikotīnamīda fosforiboziltransferāze). NAMPT plaši tiek raksturots kā NAD+ atjaunošanās ātrumu ierobežojošais posms, kas nozīmē, ka tas spēj pārstrādāt nikotīnamīdu tikai ar fiksētu maksimālo ātrumu neatkarīgi no tā, cik daudz nikotīnamīda gaida rindā.

Liela intravenoza deva var atbrīvot nikotīnamīdu ātrāk, nekā NAMPT spēj to pārstrādāt. Rezultāts ir uzkrāšanās: nikotīnamīda ir vairāk, nekā pārstrādes sistēma spēj nekavējoties apstrādāt.

Trešais solis: neapstrādāts nikotīnamīds nav neitrāls

Šo daļu ir viegli nepamanīt. Atlikušais nikotīnamīds ne tikai mierīgi gaida savu kārtu — tas aktīvi traucē tieši tām sistēmām, kuras NAD+ paredzēts atbalstīt. Pētījumi par sirtuīniem — enzīmiem, kas saistīti ar NAD+ pretnovecošanās reputāciju, — liecina, ka nikotīnamīds darbojas kā tiešs atgriezeniskās saites inhibitors: tam uzkrājoties, tas atkal saistās ar sirtuīna enzīmu un palēnina tā darbību. Nikotīnamīdam ir līdzīga inhibējoša ietekme uz PARP enzīmiem, kas iesaistīti DNS labošanā. Īsāk sakot, nikotīnamīda uzkrāšanās var galu galā mazināt tos pašus ceļus, kurus infūzijai bija paredzēts aktivizēt.

Lai nepieļautu, ka šī uzkrāšanās rada vēl lielākus traucējumus, organisms izmanto otru enzīmu sistēmu, lai atbrīvotos no pārpalikuma.

Ceturtais solis: uzkrājuma likvidēšana nav bez maksas

Enzīmu, kas atbild par liekā nikotīnamīda izvadīšanu, sauc par NNMT (nikotīnamīda N-metiltransferāzi). NNMT pievieno nikotīnamīdam metilgrupu, pārvēršot to savienojumā, ko sauc par 1-metilnikotīnamīdu, kas pēc tam tiek izvadīts no organisma. Šī reakcija darbojas, taču tā nav bez maksas: katrai metilēšanas reakcijai ir nepieciešams aizņemties metilgrupu no SAM (S-adenozilmetionīna) — tā paša universālā metilgrupu donora, uz kuru organisms paļaujas DNS labošanā, hormonu izvadīšanā un ar garastāvokli saistītu smadzeņu ķīmisko vielu, piemēram, serotonīna, dopamīna un noradrenalīna, veidošanā.

Katru reizi, kad NNMT izmanto SAM, lai izvadītu nikotīnamīdu, SAM tiek pārvērsts par SAH (S-adenozilhomocisteīnu), kas pēc tam tiek sadalīts līdz homocisteīnam. Ja pa šo ceļu atkārtoti tiek novirzīts liels nikotīnamīda daudzums, organismam nākas tērēt ierobežotās metilgrupu rezerves uzkopšanas darbiem, nevis daudzajām citām funkcijām.

Kāpēc intravenoza ievadīšana var radīt lielāku slodzi nekā perorāla deva

Perorāli lietoti NAD+ prekursori pirms nonākšanas vispārējā asinsritē iziet cauri gremošanas sistēmai un aknām. Šo procesu sauc par pirmā loka metabolismu, un tas dabiski sadala laikā un regulē daudzumu, kas vienā reizē nonāk asinsritē. NAD+ un tā prekursoru perorālā biopieejamība parasti tiek norādīta aptuveni 2 līdz 10 % robežās.

Intravenoza ievadīšana šo filtrēšanas posmu pilnībā apiet. Savienojums nonāk tieši asinsritē, tāpēc biopieejamība ir attiecīgi daudz augstāka, un dažos salīdzinājumos tiek ziņots par maksimālo koncentrāciju asinīs, kas ir vairākas reizes augstāka nekā pēc līdzvērtīgas perorālas devas. Tieši tas padara intravenozo terapiju pievilcīgu — taču tas ir arī iemesls, kāpēc tam sekojošais nikotīnamīda pieaugums un vajadzība pēc metilēšanas vienas procedūras laikā var būt ievērojami lielāki un koncentrētāki nekā tad, ja tāds pats kopējais daudzums tiek uzņemts perorāli laika gaitā.

Vēlies labāk izprast NAD+?

Aleksandra Duba savā grāmatā “You're Not Tired. You're Depleted.” plašāk skaidro NAD+, tā izmantošanu šūnās un to, kāpēc ir svarīgi apzināti pārvaldīt NAD+ līmeni.

Uzzināt vairāk par e-grāmatu →

Marķieris, kas var palīdzēt to pamanīt agrīni

Tā kā viss šis process norisinās caur metionīna ciklu, tas atstāj pēdu, kuru patiešām iespējams izmērīt: homocisteīnu. Pētījumos ar dzīvniekiem par lielu nikotīnamīda un niacīna devu uzņemšanu ir konstatēts izmērāms homocisteīna līmeņa pieaugums kopā ar metilgrupu donoru rezervju, piemēram, betaīna, samazināšanos, kā arī B6 un B12 vitamīna līmeņa pazemināšanos. Abi šie vitamīni ir nepieciešami drošai homocisteīna pārstrādei.

Tas nenozīmē, ka ikvienam, kurš saņem NAD+ intravenozu infūziju, paaugstināsies homocisteīna līmenis. Tas nozīmē, ka atkārtotas lielu devu infūzijas rada reālu un izmērāmu slodzi tai pašai metilēšanas sistēmai, kuru atspoguļo homocisteīns — un šo slodzi ir vērts uzraudzīt, ja infūzijas tiek veiktas bieži vai lielās devās, nevis pieņemt, ka tās nerada nekādas sekas.

Galvenais secinājums

NAD+ intravenozā terapija patiešām nogādā asinsritē vairāk NAD+ nekā perorāla deva spēj — šis aspekts ir labi pamatots. Taču lielāks piegādātais daudzums nenozīmē, ka lielāks daudzums tiek arī lietderīgi izmantots. Daļa no katras lielas devas infūzijas tiek pārvērsta nikotīnamīdā, daļa šī nikotīnamīda ir jāizvada reakcijā, kas patērē organisma SAM rezerves, un šis patēriņš izmērāmi atspoguļojas homocisteīna līmenī. Nekas no tā nenozīmē, ka NAD+ intravenozā terapija pēc būtības ir nedroša, taču tas nozīmē, ka devai un lietošanas biežumam ir nozīme un ka regulāru infūziju papildināšana ar metilgrupu donoru atbalstu — B12 vitamīns, folāts un TMG (trimetilglicīns) ir šajā procesā vistiešāk iesaistīti — ir saprātīgs, uz pierādījumiem balstīts piesardzības pasākums, nevis nevajadzīgs papildu solis. Periodiska homocisteīna līmeņa pārbaude ir vienkāršs un tiešs veids, kā noskaidrot, vai šis līdzsvars tiek saglabāts.

Bibliogrāfija

1. The Multi-faceted Ecto-enzyme CD38: Roles in Immunomodulation, Cancer, Aging, and Metabolic Diseases. PubMed, PMID 31214171.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31214171/
2. Mechanism of Inhibition of the Human Sirtuin Enzyme SIRT3 by Nicotinamide: Computational and Experimental Studies. PMC.
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4164625/
3. Nicotinamide N-Methyltransferase Interacts with Enzymes of the Methionine Cycle and Regulates Methyl Donor Metabolism. PubMed, PMID 30226369.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30226369/
4. From Rate-Limiting Enzyme to Therapeutic Target: The Promise of NAMPT in Neurodegenerative Diseases. PMC.
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9322656/
5. Niacin (nicotinic acid) in non-physiological doses causes hyperhomocysteinaemia in Sprague-Dawley rats. British Journal of Nutrition, Cambridge Core.
   https://www.cambridge.org/core/services/aop-cambridge-core/content/view/9D8721450B89BCFAE4AB234C7A70EF17/S0007114502000363a.pdf/niacin_nicotinic_acid_in_nonphysiological_doses_causes_hyperhomocysteineaemia_in_spraguedawley_rats.pdf

Atruna: Šis saturs ir paredzēts tikai vispārīgiem izglītojošiem nolūkiem un nav uzskatāms par medicīnisku konsultāciju, diagnozi vai ārstēšanu. Tas nav paredzēts, lai aizstātu konsultāciju ar kvalificētu ārstu vai veselības aprūpes speciālistu. Vienmēr konsultējies ar veselības aprūpes speciālistu, pirms sāc, pārtrauc vai kombinē jebkuru uztura bagātinātāju, medikamentu, intravenozu terapiju vai uztura savienojumu.